報道一種新結構的种新7,7-二甲基吖庚環-2-酮中間體標題化合物的合成方法及表征。以丙烯酸甲酯和2-硝基丙烷為原料，型苯經過Michael加成反應、并呋表征酯水解反應、喃并縮合反應、咔唑羰基還原反應、化合合成酯交換反應以及硝基還原反應，种新合成得到目標化合物。型苯6步反應總產率達到40%。并呋表征產物及中間體結構經1HNMR、喃并13CNMR、咔唑FT-IR、化合合成元素分析及ESI-MS表征。种新其中，型苯Michael加成4-甲基-4-硝基戊酸的并呋表征結構進一步通過X-單晶衍射確定。並對每一步反應條件進行了簡單討論。該研究為吖庚環-2-酮類化合物的合成提供了一種新穎的中間體結構。
吖庚環又稱作氮雜環庚烷，是一種常見的有機中間體[1]。吖庚環衍生物被廣泛的應用於合成化學、材料化學和活性藥物分子結構中[2,3,4]。作為一種吖庚環衍生物，吖庚環-2-酮不僅存在於天然活性產物分子結構中[5]，也廣泛的存在於合成藥物分子中，例如廣譜的炎症相關趨化因子抑製劑[6]、組織蛋白酶K抑製劑[7]、抗腫瘤活性分子[8]、重組凝血因子Xa（FXa）抑製劑[9]、降鈣素基因相關肽受體拮抗劑MK-0974[10,11]等。因而，通過適宜的方法合成新結構的吖庚環-2-酮衍生物引起了合成工作者的廣泛關注[12,13,14,15,16]。為了進一步研究吖庚環-2-酮類化合物在活性藥物分子合成中的應用，本文報道一種新結構的7,7-二甲基吖庚環-2-酮（下圖）中間體2-(4-氨基-4-甲基戊基)丙二酸二甲酯（1）的合成方法。
本文以丙烯酸甲酯和2-硝基丙烷為原料，經過Michael加成反應、酯水解反應、縮合反應、羰基還原反應、酯交換反應以及硝基還原，6步反應得到7,7-二甲基吖庚環-2-酮的合成中間體2-(4-氨基-4-甲基戊基)丙二酸二甲酯（1），反應總產率為40%。產物及中間體結構分別經1HNMR、13CNMR和ESI-MS表征，其中中間體4的結構進一步通過X-單晶衍射確定。
AV300/400型核磁共振儀（CDCl3或DMSO-d6為溶劑，TMS為內標）、APEXIICCD型X-射線單晶衍射儀（德國Bruker公司）；Agilent7890A型氣相色譜-質譜聯用儀（美國Agilent公司）；UltimaGlobalSpectrometer型質譜儀（ESI源，美國Waters公司）；XT4型顯微熔點測定儀（溫度計未校正，北京科儀電光儀器廠）；VarioEL型元素分析儀（德國Elementar公司）；NicoletiS10型傅裏葉紅外光譜儀(KBr壓片，美國賽默飛科技公司)；RE52CS型旋轉蒸發器（上海亞榮生化儀器廠）；SHB-III型循環水式多用真空泵（鄭州長城科工貿有限公司）。
丙烯酸甲酯、2-硝基丙烷（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）、苄基三甲基氫氧化銨水溶液（40%，上海泰坦科技股份有限公司）；2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮（米氏酸）、10%Pd/C、硼氫化鈉、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽（EDCI）（阿達瑪斯試劑有限公司）；柱層析矽膠（300～400目，試劑級，青島海洋化工廠）；其他試劑均為市售分析純。
按照文獻[17]方法，在250mL的三口燒瓶中加入10.3g（120mmol）丙烯酸甲酯（2）、150mL二氧六環、8.4g（20mmol）40%苄基三甲基氫氧化銨水溶液、8.9g（100.0mmol）2-硝基丙烷，反應體係在75℃下攪拌5h，TLC監測，反應結束後，減壓旋蒸，除去有機溶劑，加200mL水稀釋，乙酸乙酯萃取（200mL×3），有機相用無水Na2SO4幹燥，減壓旋蒸，得到粗品，再經柱層析（V（乙酸乙酯）:V（石油醚）=1:20）分離純化，得到16.1g無色油狀液體化合物3，產率92%。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:3.87(s,3H);2.38～2.24(m,4H);1.60(s,6H)。GC-MS，C7H13NO4，實測值（計算值），m/z:175.07（175.08）。
按照文獻[17]方法，在250mL的三口燒瓶中加入13.6g（77.7mmol）化合物3、200mLMeOH、20mLH2O、6.2g（155.0mmol）NaOH，反應體係在室溫下攪拌4h，TLC監測，反應結束後，減壓旋蒸除去有機溶劑，加100mL水稀釋，200mL乙酸乙酯萃取，收集水相，水相用4mol/L鹽酸調至酸性（pH1），再用乙酸乙酯萃取（100mL×3），合並有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4幹燥，減壓旋蒸，除去溶劑，得到11.8g無色粘稠狀液體化合物4，產率95%。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:11.52(br,1H);2.43～2.41(m,2H);2.38～2.27(m,2H);1.61(s,6H)。GC-MS，C6H11NO4，實測值（計算值），m/z：161.06（161.07）。
冰浴條件下，在250mL的三口燒瓶中加入11.0g（68.3mmol）化合物4、100mL二氯甲烷（DCM）、10.8g（75.1mmol）2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮（米氏酸）、10.0g（82.0mmol）DMAP，體係攪拌均勻後加入15.7g（82.0mmol）EDCI，反應體係在0℃下攪拌30min。然後室溫攪拌16h。TLC監測，反應結束後，減壓旋蒸除去溶劑，再加入150mL乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌（100mL×2），有機相用飽和食鹽水洗滌（50mL×3）、無水Na2SO4幹燥後，減壓旋蒸，除去溶劑，粗品經矽膠柱層析（V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶5）分離，得到10.4g淡黃色油狀液體化合物5，產率53%。1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ:3.07(s,1H);2.66～2.60(m,2H);2.11～2.05(m,2H);1.57～1.50(m,12H)。IR(KBr),v,cm-1:3002,2968，2930,2871,2848,1740,1719,1648,1561,1385,1369,1246,1052,783,726。元素分析，C12H17NO7，實測值（計算值），%:C50.08（50.17）；H6.08（5.97）。ESI-MS，m/z：288.17[M+1]+。
冰浴條件下，在250mL的三口燒瓶中加入8.6.0g（30.0mmol）化合物5，60mL乙腈和3mL冰醋酸，體係攪拌均勻後，分3次加入1.9g（50.0mmol）硼氫化鈉。然後體係升至室溫攪拌5h，TLC監測，反應結束後，加5mL水淬滅反應，體係減壓旋幹後，加50mL水，乙酸乙酯萃取（50mL×3），有機相用50mL飽和食鹽水洗滌、無水Na2SO4幹燥後，減壓旋蒸，除去溶劑，粗品經矽膠柱層析（V（乙酸乙酯）:V（石油醚）=1:10）分離，得到7.5g淡黃色固體化合物6，產率92%，m.p.141～143℃。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:3.55～3.52(m,1H);2.14～2.11(m,2H);2.06～1.96(m,2H);1.82～1.76(m,6H);1.61(s,3H);1.59(s,3H);1.53～1.46(m,2H)。IR(KBr),v,cm-1:2971,2938,2867,2853,1735,1720,1647,1556,1381,1366,1239,1048,787,719。元素分析，C12H19NO6，實測值（計算值），%:C52.69（52.74）;H7.13（7.01）。ESI-MS,m/z:274.21[M+1]+。
在100mL的三口燒瓶中加入5.5g（20.1mmol）化合物6、20mL甲醇、35mL（2mol/L）氯化氫/甲醇溶液，反應體係在室溫下攪拌10h。TLC監測反應結束後，減壓旋蒸，粗品經矽膠柱層析（V（乙酸乙酯）:V（石油醚）=1:10）分離，得到5.1g白色固體化合物7，產率97%，m.p.134～136℃。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:3.66(s,6H);3.51～3.49(m,1H);2.16～2.09(m,2H);2.07～1.98(m,2H);1.84～1.77(m,6H);1.50～1.43(m,2H)。IR(KBr),v,cm-1:2977,2942,2870,2847,1737,1724,1652,1551,1378,1371,1050,774,723。元素分析，C11H19NO6，實測值（計算值），%:C50.50（50.57）;H7.38（7.33）。ESI-MS,m/z:262.18[M-1]-。
氮氣保護下，在50mL的三口燒瓶中加入2.6g（10.0mmol）化合物7、20mL甲醇，再加入260mg10%的Pd/C，反應體係脫氣3次後通入氫氣，室溫攪拌4h。TLC監測，反應結束後，在氮氣保護下減壓抽濾，濾液減壓旋蒸，粗品經矽膠柱層析（V（乙酸乙酯）:V（石油醚）=1:3）分離，得到2.2g淡黃色固體化合物1，產率96%，m.p.95～97℃。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ:8.16(br,2H);3.67(s,6H);3.53(t,1H,J=7.3Hz);1.75(dd,2H,J=15.2,7.4Hz);1.58～1.49(m,2H);1.33～1.24(m,2H);1.21(s,6H)。13CNMR(DMSO-d6,100MHz),δ:169.8,53.6,52.8,51.1,29.1,25.3,21.2。IR(KBr),v,cm-1:3351,3286,2967,2932,2854,1739,1720,1716,1571,1465,1381,1375,1121,716。元素分析，C11H21NO4，實測值（計算值），%:C57.06（57.12）;H9.22（9.15）。ESI-MS,m/z:232.23[M+1]+。
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